馬偕乳癌有愛關懷聯誼會

                                                                         馬偕醫院副院長 劉建良

前言

在各種癌症當中，乳癌診治的進步可算是相當迅速的；而其中乳癌診斷技術的進步又比治療的進步還快。但是截至目前為止，即使有再高超的乳房理學檢查技巧，配以再精密的乳房影像儀器，我們仍無法在沒有病理組織證實是乳癌的情況下，就對病患採取乳癌的治療。所以如何取得適當的細胞或組織，以做正確的病理診斷，可說是乳癌診治上非常重要的一環。

就數十年前而言，若要病理證實是否乳癌，大概只有外科切片手術 (surgical biopsy)一途。到了70年代以後，細針抽吸細胞診斷(fine needle aspiration cytology, FNAC) 逐漸風行，於是避免了許多不必要的手術。然而 FNAC 仍有其缺點，於是粗針切片 (core needle biopsy, CNB) 遂取而代之成為常用的治療前診斷方法。

隨著乳房攝影(mammography)與乳房超音波(sonography)的普及，有愈來愈多乳房理學檢查觸摸不到的乳房病灶被偵測出來。對於這些潛藏性 (occult)的乳房病灶，我們可以採用細針定位外科切片手術(needle localization surgical biopsy)，影像導引細針抽吸(image guide FNAC)或影像導引粗針切片(image guide CNB)來做病理診斷。另一方面，有愈來愈多的乳癌病患選擇乳房保存手術 (breast conserving surgery) 來治療她們的乳癌；對於這些病患來說，不同的術前診斷選擇，可能會影響手術的切除邊緣狀態(surgical margin)與美觀結果 (cosmetic outcome) 。

那麼針對不同情況的病患，我們應如何選擇呢﹖本文嘗試從文獻的回顧來比較各種不同選擇的優、缺點，期能提供合乎時宜 (contemporary) 的選擇參考。

取得組織 (或細胞)的各種方式

最早被採用的方法是外科切片手術，包括切除性切片(excisional biopsy) 與切開性切片(incisional biopsy)；後者通常用於局部進行期(locally advanced)或第四期乳癌的診斷。切除性切片是目前最準確的診斷方法，但是卻最具侵襲性，而且可能造成明顯的疤痕。若病患將來希望選擇乳房保存手術，則切除性切片可能造成病患須接受多次手術，而且可能影響以後的美觀結果。另外，有些文獻指出，切除性切片可能降低哨兵淋巴腺定位 (sentinel lymph node mapping) 的成功率。

FNAC 通常是用21～27號細針頭從病灶抽取細胞以供病理檢驗，是一種最簡單、最不具侵襲性也最便宜的方法。FANC所抽出來的是一簇簇細胞 (clusters of cells) 而非一片片組織(pieces of tissue)，所以需要有經驗的細胞學病理專家(cytopathologist)才能做正確的判讀。FNAC的偽陰性判讀(false negative)比率不低，而且不易完全避免偽陽性判讀 (false positive) 。有時因為抽到的細胞數量太少，而判讀不易或完全無法判讀。如果診斷為癌症，不但無法知道是否為侵犯性癌(invasive cancer)，也無法判斷其級別(grade) 。

CNB 則是用14 ～20 號粗針頭從病灶抽取組織以供病理檢驗，通常都配合自動彈射切片槍(automated biopsy gun)以方便操作；其所取得的是一片片組織，所以不需要細胞學病理專家，一般的病理科醫師就能做正確的判讀。CNB 比外科切片手術不具侵襲性，而其準確率又比 FNAC 還高，所以正逐漸被普遍採用；但是所需費用則比 FNAC 還多。CNB 若看到癌細胞侵犯到基底膜外，則可診斷為侵犯性癌；但是若沒有看到侵犯性病灶，卻無法排除侵犯性癌之可能。

各種情況下不同選擇之考量

一、局部進行期或第四期乳癌：

可選用CNB或incisional biopsy，但是應該優先考慮較不具侵襲性的CNB 。為了不造成病患太大的傷害，取出的組織不要太多，但仍應有足夠的組織 ( 通常為 1ml左右)以供證實是癌症，辨明癌細胞分類與組織學級別 (histological grading)，並做荷爾蒙接受體(ER/PR)、致癌基因(如 Her2-neu) 等必要的特殊檢驗。

二、可觸摸到之乳房病灶 (palpable breast lesion) ：

數十年前大多採用 excisional biopsy ，一般在局部麻醉下即可進行，但也有一些作者偏好全身麻醉。文獻上的統計顯示， excisional biopsy 後證實為惡性的比率只有14～41%，往往造成許多不必要的手術；而手術所造成的併發症可高達 6 ～ 8% ，包括血腫、膿瘍等。根據美國的統計，如果所有懷疑的病灶都在局部麻醉下做 excisional biopsy ，則平均每診斷出一位乳癌病患，需花費美金$3,973～$6,411；如果在全身麻醉下進行所費更多。所以 excisional biopsy 不應當成例行性的考量，而應只在選擇性的病患才考慮採用。

根據文獻上的統計，FNAC應用於可觸摸到之乳房病灶，其敏感度 (sensitivity)為65～98%，專一性 (specificity)則為34～100%，不適當取樣(inadequate sampling)之比率有4～13%。不適當取樣是指抽到的細胞數量太少，而判讀不易或完全無法判讀；有時還會有取樣錯誤 (sampling error)的情況，也就是抽到的細胞數量雖然夠多，卻是抽到病灶旁邊的細胞。所以有些學者主張，即使是可觸摸到之乳房病灶，也須在超音波導引下做抽吸。對於觸摸起來懷疑惡性的病灶，如果FNAC報告為陰性，也無法排除乳癌的可能；反之，即使FNAC報告為陽性，我們也無法從其有限的標本獲得決定治療方式所需要的進一步資料。所以FNAC不應當成懷疑惡性病灶的第一選擇。但是觸摸起來認為良性的病灶，影像檢查也未懷疑是惡性，若能用FNAC進一步加以確認，則可讓病患及醫師更加安心。

根據文獻，CNB應用於可觸摸到之乳房病灶，其敏感度接近100%，專一性也高於98%，取到的組織通常都足夠判讀；取樣錯誤的情況還是可能發生，但可用超音波導引取樣加以避免。因為CNB的確診率高，所能獲得腫瘤生物特性的資料足夠，近年來逐漸成為優先選擇的取樣方法。

三、觸摸不到的乳房病灶 (non-palpable breast lesion) ：

對於觸摸不到的乳房病灶，細針定位外科切片手術 (needle localization surgical biopsy)曾是標準的選擇 (golden standard)。成功的細針定位手術必須放射線科、外科與病理科醫師的密切合作；先要放射線科醫師在乳房攝影導引下正確的定位，有時也可在超音波導引下做定位，再由外科醫師選擇適當的傷口，做適當的切除。通常要將病灶盡量完全切除，但因大多數的病例最後都被證實為良性，所以也不應切掉太多組織，以免影響美觀。手術後的併發症平均為5.97%，包括血腫、膿瘍、傷口裂開等。文獻上報告的失誤率 (miss rate 亦即沒有切到病灶的比率 ) 差異很大，從小於 1% 到 17%都有，平均為2.8%。一般認為例行將切下來的標本送去做X-光攝影 (specimen radiography)，可以降低失誤率；但是也有學者認為，標本攝影本身的正確率只有89%，所以主張倒不如三個月後追蹤乳房攝影較有助益。如果有做標本攝影，片子也應該給病理科醫師看；如果是鈣化的病灶，則病理科醫師一定要在顯微鏡下看到鈣化的部位；如此才能提高確診率。根據文獻統計，細針定位切片手術標本的邊緣陽性率(positive margin rate)為6～83%，遠高於CNB證實惡性後再做廣泛切除(wide excision)的邊緣陽性率(<1%)；所以打算做乳房保存手術的病患，不應優先選擇細針定位切片手術，以免將來還須再次手術的風險。

影像導引(image-guided)FNAC的敏感度為68～93% ，專一性為88～ 100% ，不適當取樣之比率則有2～36%，所以不適用於高度懷疑惡性的病灶。但有文獻指出，影像導引FNAC如果應用於BI-RADS分類較低懷疑度 (惡性機會介於2～10%)的病灶，則可省掉許多不必要的細針定位切片手術。

根據文獻，影像導引CNB所得的診斷與其後定位切片手術所得的診斷，有高達97%的吻合率。其偽陰性率只有3～5%，失誤率(沒有取到病灶)約1%，相當值得優先採用。但是影像導引CNB診斷為DCIS(原位乳管癌)的病例，有 20%最後被證實有侵犯性病灶。做過CNB的病灶，將來病理上要測量腫瘤大小，較不易準確。某些特殊病患或特殊位置的病灶，較不適合採用影像導引 CNB，如過於緊張的病人、乳房太小的病人、太靠近腋下的病灶、太表淺的病灶等。

如何選擇﹖

以目前的趨勢，不論是可觸摸到的病灶還是觸摸不到的病灶，常以CNB為第一選擇；特別是針對將來可能考慮做乳房保存手術的病患，更應如此。根據美國的統計資料顯示，CNB 與切片手術個案數比率，已從數年前的1 ： 1 提高到近年來的 2 ： 1 。

但是對於認為良性的可觸摸到病灶，或是低度懷疑的觸摸不到病灶，則應優先考慮 FNAC。如果病人患有出血傾向，也應先採用 FNAC。當然，如果病人拒絕做 CNB 或切片手術，而臨床上仍認為有取樣之必要時，只好先做 FNAC 。

當 FNAC 或 CNB 無法得到結論，而臨床上仍懷疑惡性時，則可用切片手術來確認或排除惡性。有時也可依病人的偏好、要求而採用切片手術，特別是如果將來不考慮做乳房保存手術時。

●針徑播種 (needle tract seeding) 之問題

不論是採用 FNAC 還是 CNB ，針徑播種一直是個被關切的問題；也就是擔心將來癌細胞再發於當初取樣時針頭經過的路徑上。事實上綜合文獻上的資料統計，針徑播種的機率不會超過 0.01% ；若使用 FNAC，針徑播種的機率更低。即使真有癌細胞殘留在針徑上，做全乳房切除時可以將之一併切除；即使是做乳房保存手術，也可稍微加大傷口，而將針徑一併切除；若擔心影響美觀而未切除針徑，萬一殘存在針徑上的癌細胞，也可能靠放射線治療將之根除。總之，針徑播種應不算是問題。

●將來可能之發展

為了更進一步提高 CNB 的確診率，且從取樣的標本得到更多的資料，以供治療前的參考，近年來有人用 11 號針頭配合自動抽吸系統來取樣，也就是所謂的麥瑪通 (mammotome) 系統。甚至還有人用 8 號針頭，嘗試將整個病灶取出。其實麥瑪通只能算是改良型的 CNB ，它是否優於傳統的 CNB ，是否真能確實將整個病灶完全取出，是否合乎經濟效益，這些問題都需要進一步的研究來加以釐清。

            一般外科 林鉷彬 大夫

有鑑於我國婦女同胞罹患乳癌有逐年上升的趨勢，位居國內女性癌症的第二位，每年新增案例?三千人，而且患病年齡層比歐美國家約提早十歲，好發於四十至五十歲之間。此年齡層又對一個家庭或國家的影響?擊甚大。因此，能早期發現乳癌早期治療，其癒後甚為樂觀。

根據統計報告，乳癌零期的病患幾乎可以治癒。 但目前國內乳癌零期患者比率僅有5%。而臨床上，婦女自我檢測所摸到的腫瘤平均為 兩公分 餘，幾乎已要進入乳癌第二期。多數患者都失去早期治療的先機，令人扼腕 。 所以我們如何利用簡單的理學檢查 (用手觸摸)以達到早期發現乳房腫塊是我們今天所介紹的重點。結合乳房理學檢查、超音波及乳房Ｘ光檢查，可有效地診斷出乳癌病患達百分之九十以上

乳癌的臨床表徵有那些？理學檢查需要針對那些？大部份乳癌患者都是因觸摸到硬塊才求診於乳房門診。雖然大部分的乳房腫塊均是良性，乳癌僅是一小部份。但當妳觸摸到任何乳房腫塊時，仍需要小心分辨是為良性或惡性。許多婦女一旦摸到腫塊後，常因無其他自覺異常症狀如疼痛或表面皮膚變化而自覺無事，延遲就醫，耽誤病情。

因此，當妳發現有以下症狀則要懷疑是惡性腫瘤 (乳癌):

‧若腫塊甚硬

‧形狀不規則，邊緣不清楚

‧兩側乳房突然大小不一

‧腫塊 固定在皮膚或胸壁上

‧皮膚呈凹陷，橘子皮變化甚至紅腫潰爛

‧乳頭凹陷或有不正常分泌物等現象

至於乳房檢查應注意事項有以下各點。婦女於生理期後七至十天做一次自我檢查﹔停經婦女則每月固定一天檢查。 每年到乳房門診讓醫師做觸診或乳房超音波檢查一次。高危險群尚要定期做乳房 X光攝影 。自我理學檢查若有異樣應立即赴醫院就診。

乳房自我檢查正確的方法

 洗澡時檢查
1.沐浴時抹上肥皂便於滑動檢查．檢查時一手置於腦後，一手以指腹以螺旋進行方式壓按乳房每一部分

2. 鏡前檢查 
站在鏡前，雙手下垂，看乳房有無對稱？外觀是否正常？輕捏乳頭有無分泌物？再檢查腋下有無淋巴腺腫？最後雙手高舉重覆做一次

3.平躺檢查
仰臥床上，放置一小枕頭於左肩下，將左手枕於腦後，用右手手指併攏輕壓左乳房作小圈按摩，自12點鐘位置順時鐘方向檢查至原點，至少按摩三圈．然後換左手檢查右側乳房. 指法：指頭觸摸，同時要手指併攏。

4.檢查的範圍
乳房兩側皆包括鎖骨下方，胸骨中線，肋骨下線及腋下。最後，用姆指與食指，輕捏乳頭，檢查有無分泌物。如果自我檢查後，發現有異狀或是疑似硬塊，請速就醫，再做進一步檢查，切勿拖延，耽誤病情。

乳房疾病的診斷，經由醫師的觸診及病患提供的資料，已經可以得到初步的臆診，但是若要進一步獲得肯定的結果，則需要依靠其它影像工具，如 X光乳房攝影、超音波、細針抽吸細胞檢查。

包括歐美等先進國家，近年來已改變乳癌防治方向，推動「三合一檢測」，美國最新的乳癌篩檢指引建議 :四十歲以上婦女，除每月進行乳房自我檢測外，還應每年定期接受乳房x光攝影，如有異樣，再進一步接受乳房超音波檢查;三十歲以下、有乳癌家族史者，則應每年接受乳房超音波檢查;三十至四十歲的婦女，有家族史者定期做超音波檢查，無家族史者比照四十歲以上的婦女，接受x光攝影檢查。

在篩檢診斷工具中， X光乳房攝影一直是最佳的診斷利器，從過去篩檢結果顯示出此種檢查對乳房疾病具有很好的診斷效果，尤其對於臨床無法觸摸與無症狀的乳癌，有頗佳的診斷率。

至於使用超音波檢查，對病人並無放射線顧慮，且不需任何準備，檢查費用亦較低，是輔助臨床檢查與 X光乳房攝影，區別乳房病灶的頗佳工具。而 乳房Ｘ光攝影術之準確度並非100%,影像的品質,檢查的技術,乳腺的濃密,腫瘤的特性與醫師判讀的經驗都是重要的影嚮因素,據統計乳房Ｘ光攝影術的總失誤率約為10-15%.當乳房已出現症狀但是乳房Ｘ光攝影未能發現異常時,超音波掃描是最好的輔助檢查工具.

至於超音波的原理，是先由探頭緊密地接觸乳房傳送出超音波，超音波在遇到組織時會產生反射，籍由超音波探頭再收集反射後的回音合成影像。由於不同組織的反射頻率不盡相同，有助於鑑別良性和惡性的病灶。乳房超音波能層次分明的透視乳房的不同組織成份，由皮膚、皮下組織、脂肪層、乳腺組織、大胸肌到肋骨及胸壁，都能鉅細靡遺一?無遺。所得到的影像是即時動態，能方便快速獲得結果，對於乳癌、良性腫瘤、單純囊腫以及纖維囊腫等，可作為鑑別診斷，檢查時病人舒適更是其一大優勢。因為Ｘ光乳房攝影需要使用機器把乳房壓平以提高影像的準確度，往往使得一些瘦小的婦女倍感折磨而卻步。反而使得乳房受檢率不升反降。因此，乳房超音波檢查實為一種方便、簡單又便宜的使用工具。

再者，超音波檢查為非侵襲性，無放射線疑慮的檢查。超音波檢查對腫瘤或囊腫的偵測診斷較為敏感，而乳房鈣化 (早期乳癌的表徵)則使用乳房Ｘ光檢查比較容易偵測。

台灣婦女的乳房多屬緻密性質，此類型乳房在超音波檢查下常較乳房 X光攝影易偵測到腫塊。東方女性的乳房充實堅挺，相較於西方人的豐滿鬆弛，也使得台?婦女在做 X光攝影檢查的判讀難度增加。超音波檢查反而因脂肪層較薄，減少了干擾，令影像更為清晰。小於 35歲的婦女．由於受放射線影響可能較大，且乳房緻密，乳房X光攝影品質不易控制，宜先做超音波檢查。因此，建議35歲起的婦女每年應到外科門診做定期理學檢查與超音波檢查。40歲應做第一次乳房攝影。40至50歲每年超音波與乳房攝影交替檢查。50歲起每年以乳房攝影為主、超音波檢查為副。 即便是五十歲以上的停經婦女，雖然其篩檢以乳房 X光攝影為主，但遇到X光攝影顯現病人乳房組織較為緻密時，則超音波檢查仍是不可或缺的輔助檢查。更由於超音波機器體積不大，機動性高，可以在偏遠地區進行篩檢，這更是其他檢查所無法取代的。

總結：隨著生活形態的改變，飲食習慣的日漸西化，台灣的乳癌罹患人數越來越多。但多數乳癌病人太晚就醫，顯見婦女自我乳房檢查率太低，且因醫學知識偏差或個性保守摸到乳房腫塊後，不願就醫。因此婦女的自我乳房檢查的教育與推廣更為重要。每位婦女應於月經結束後 7～10天，自我檢查乳房，摸到任何腫塊即刻就醫。 先由乳房外科專科醫師作理學檢查後，必要時安排進一步檢查，包括乳房超音波、乳房 X光攝影。

美國自一九八九年開始大規模以乳房Ｘ光檢查方式篩檢乳癌以來，乳癌死亡率大幅降低 30%，且發現第零期的乳癌患者比率提高為20%。

病友會﹏夢想天堂

不甘別人疼﹏乳房攝影宣導

               「三陰性」乳癌的化學治療

                                                           馬偕醫院副院長 劉建良

隨著影像檢查工具的進步與乳癌篩檢政策的推廣，愈來愈多的乳癌得以在較早期就被診斷出來；而隨著手術、放射線治療技術的精進與新藥物治療的研發，乳癌病患的治療成績也愈來愈好。就某些性質、期別的乳癌來說，乳癌已不再是「絕症」了；但是我們還是陸陸續續會獲悉一些社會知名人士、甚或自己的親友，因乳癌去世的消息。更讓人困惑的是，有些人的乳癌明明還是第一期，也照公認的「治療指引」接受了完善的治療，卻在治療後不久就再發；而且一旦再發，病情就急轉直下，沒多久就傳來噩耗。這到底要如何說分明呢？

其實「乳癌」並不是性質均一的一種疾病，同樣是被診斷為「乳癌」，有些人治療效果非常好，有些人治療卻效果不彰；也就是說，同樣接受治療，預後卻可能完全不一樣。過去常以癌症的病理特徵來預測病人治療後再發的風險與存活的機會，例如：細胞分化良好的乳癌比細胞分化不好的乳癌預後較佳，有淋巴管侵犯的乳癌比無淋巴管侵犯的乳癌預後較差，腫瘤的大小與淋巴腺轉移(決定了癌症的「期別」)也會影響預後。但是近幾年來分子生物學的研究發現，其實某些癌細胞的分子生物特性，對預後的影響可能比傳統的病理特徵還來得大。

較早被運用於臨床的乳癌細胞分子生物特性，就是賀爾蒙接受體的有無；據分析顯示，癌細胞賀爾蒙接受體的表現較多的乳癌病患，預後較佳。乳癌細胞表現的賀爾蒙接受體有動情激素接受體(ER)與黃體激素接受體(PR)兩種。兩種接受體表現都很高的乳癌，預後最好；只有動情激素接受體卻無黃體激素接受體的乳癌，預後稍差；而兩種接受體都沒有表現的乳癌，預後最不好。具賀爾蒙接受體表現的乳癌，預後較佳的理由有二：第一是因為，這樣的癌細胞通常分化較好；其次是因為，這樣的乳癌可用賀爾蒙治療(如：tamoxifen或芳香脢抑制劑)來抑制癌細胞生長，也就是說治療上多了一些可用的武器。

後來發現另一種影響預後的乳癌細胞分子生物特性：第二型人類上皮細胞生長素接受體，也就是所謂的Her-2/neu。一開始認為有Her-2/neu過度表現的乳癌，因為癌細胞生長比較快速，所以預後較差；但是最近發展出針對Her-2/neu的標靶治療藥物，有Her-2/neu過度表現的乳癌如果用了此一標靶治療藥物，可將癌細胞生長壓制下去，預後反而較好。同樣，也是因為治療上多了一些可用的武器。

近幾年，有一些學者利用「基因微陣列micro-array」來分析乳癌細胞的基因組合，發現可將一般的乳癌細胞大致上分成四到五種群組(cluster)，其中有一群組預後特別差。這一預後特別差群組的癌細胞大都與正常乳腺基底細胞(basal cell)同樣可染出CK 5/6，所以將這一群組稱為「基底群組basal-cluster」，而這一群組的乳癌就稱為「類基底型basal-like subtype」或「底細胞型」乳癌。接著大家發現，利用「基因微陣列」所分出的「底細胞型」乳癌，通常動情激素接受體(ER)、黃體激素接受體(PR)、Her-2/neu三種分子生物特性的表現都是陰性，所以又將之稱為「三陰性triple negative」乳癌。根據統計，所有乳癌病患當中，「三陰性」乳癌約佔了百分之十到二十。

依臨床數據顯示，有不少「三陰性」乳癌的病人，即使一開始並非晚期，也照著「治療指引」接受了完善的手術與化學治療，卻在治療後不久就再發；而且一旦再發，病情很快就惡化、不治。不禁讓人要問：「三陰性」乳癌是否對化學治療無效？過去我們的藥物選擇是否需要修正？我們應如何尋找適合「三陰性」乳癌的化學治療？

首先，「三陰性」乳癌是否對化學治療無效？依照過去數以萬計病人的治療經驗來看，賀爾蒙接受體陰性表現的乳癌，化學治療的益處比賀爾蒙接受體陽性表現的乳癌還大，所以並無證據可支持ER陰性、PR陰性的乳癌化學治療無效。而依據過去化學治療病人的分析，Her-2/neu陰性的乳癌對化學治療的反應，並不比Her-2/neu陽性的乳癌差；反而是某些化學治療配方(如：CMF配方)對Her-2/neu陽性的乳癌效果可能較差。所以，我們並不能說「三陰性」乳癌對化學治療完全無效。

事實上，「三陰性」乳癌雖然預後較差，但是仍有不少「三陰性」乳癌的病人治療後一直沒有再發；表示傳統的化學治療配方，對這些病人可能還是有所助益。可見目前雖將「三陰性」乳癌視為同一種群組，其實其內還是包括了不同型態的乳癌，有必要再進一步將之細分，只是截至目前為止的資訊，尚無法做到如此。換句話說，我們可以嘗試將「三陰性」乳癌分為兩種未知的「亞型」：第一種預後尚佳，一般的化學治療就足以壓制其再發率；第二種預後很差，一般的化學治療對它幾乎毫無效果，極易快速再發，而且一旦再發，常面臨無藥可用的窘境。

一般乳癌的全身性治療除了化學治療之外，還有「標靶治療」；賀爾蒙治療其實也可算是一種廣義的標靶治療。「三陰性」乳癌因為ER陰性、PR陰性，所以賀爾蒙治療無效；因為Her-2/neu陰性，所以針對Her-2/neu的標靶治療也無效。尋求適當、有效的化學治療藥物，以降低其再發率，或是再發時能將病情控制住，實在是當務之急。截至目前為止，尚無專針對「三陰性」乳癌的化學治療指引，所以通常建議可照一般乳癌的化學治療指引來選擇藥物。但是仍有許多專科醫師正不斷地尋找、嘗試各種新的劑量、新的用藥間隔、新的配方、新的藥物，期待對於「三陰性」乳癌能有較好的治療成績。這方面的努力雖然尚未得到一致性的結果，但一般可考慮的用藥方向包括：(1)高劑量或密集給藥的小紅莓(anthracycline)，(2)高劑量或密集給藥的alkylating agent(如：cyclophosphamide)，(3)含鉑藥物(如：cisplatin)，(4)紫杉醇類的藥物，(5)針對Her-2/neu以外的標靶治療藥物(如：針對第一型人類上皮細胞生長素接受體EGFR的標靶治療)等。

「三陰性」乳癌是從乳癌細胞分子生物特性的角度來分類的一種乳癌，其實有更多更多的癌細胞分子生物特性仍是我們目前尚未完全了解的，其中許多分子生物特性可能有助於我們預測何種化學治療藥物有效。這方面的研究是最近相當熱門的乳癌研究方向之一，雖然尚未得到非常有力、完全一致的結論，但卻為將來用藥參考開啟了一線曙光。相信不久的將來，所有的乳癌病人都可經由癌細胞分子生物特性的檢測，使用量身訂製最合適、有效的化學治療藥物。

  馬偕醫院外科醫師  張源清

內分泌因素與乳癌發生

與內泌素相關的癌症常起因於細胞受內泌素刺激而增生，進而增加基因複製的錯誤機率所致，其中女性內泌素如雌性素及助孕素與乳癌危險率密切相關。 35 歲前雙側卵巢切除顯著減低乳癌危險率，這項觀察是最早指出女性內泌素在乳癌病因學中具有一定影響的報告之一。而受雌性素影響之生理表現也常伴隨較高的乳癌危險率，如高骨質密度。婦女暴露於女性內泌素的累劑量也是乳癌的危險因子，如初經較早或停經較晚、及是否使用內泌素避孕法。較晚來經而較早停經者較不易罹患乳癌，而四年內如有使用內泌素避孕法，則具有較高的罹癌危險。治療性或自發性流產較早。女同性戀、修女 / 尼姑、和其它從未生育過者的女性。第一胎太晚 ( 大於 30 歲 ) 比從未懷孕女性的危險性高。肥胖 ( 指停經後 ) 每增加 10 公斤 , 乳癌的危險性增加 8%( 控制肥胖對停經後乳癌和子宮內膜癌都很重要 ) 。

事實上，不論在動物模式，或是人類乳癌病因學上的研究，雌性素於乳癌發生與進展上的重要角色均有很好的說明。許多與細胞生長有關之基因啟動子上具有特殊序列。在病例控制或族群調查的研究，顯示，乳癌病患有較高的雌性素分泌。雌性素對正常組織的生長與分化有直接的刺激性作用，而且對乳癌組織的發生與進展，特別是表現雌性素受體的乳癌腫瘤接受血液中雌性素的刺激而生長，並侵犯周圍組織。

如何降低乳癌發生的危險性，可以藉由減少對雌性素的暴露著手。包括較早懷孕 ( 全程 ) 和較早接受卵巢切除術。謹慎使用口服避孕藥 ( 第一次懷孕以前使用 10 年以上會增加危險性、在 10 幾歲的前幾年使用口服避孕藥會增加危險性 ) 和停經後雌激素補充 ( 乳癌的危險性必須與短期和長期使用荷爾蒙補充的好處衡量 ) 。曾經使用荷爾蒙補充的人，沒有明顯地增加危險性。使用不到 5 年不會增加危險性。服用 5 年以後， 每年相對危險性增加 0.015 ，在使用 15 年後的相對危險性最高 (1.3) 。對曾有乳癌而目前停經的病人只做症狀治療，給予局部陰道潤滑劑或不易吸收的雌激素。除非絕對必要，應避免荷爾蒙補充。女性哺乳可降低乳癌的危險性，哺乳持續 4-12 個月會降低 11% 的危險性 , 大於 24 個月降低 25% 的危險性。規律的生活，就是作息正常，早睡早起，三餐定時定量。適當的運動，如：慢跑、疾走、柔軟操等，但要持之以恆，每日早起，做三十分鐘左右的運動，以伸展筋骨，促進血液循環；可達到鍛鍊體魄，增強抵抗力的效果。食物的選擇，使身體的體液能維持弱鹼性，如多吃葡萄、蕃茄、蘋果、蘿蔔等鹼性食品和深色蔬菜，少吃蛋黃、柿子、烏魚子、精緻西點等酸性食品。體重控制，避免高熱量及油炸食物。保持快樂修身養性的人生觀，對抗乳癌應該不是難事。

輔助性荷爾蒙治療

荷爾蒙治療的歷史背景與沿革

隨著時代的進步對於乳癌的治療有著日新月異的發展，但簡單的來說，我們可以把現階段有關乳癌的治療分成以下幾個大類，包括外科手術治療，化學治療，放射線治療以及荷爾蒙治療等等。要特別強調的是這裡所謂的荷爾蒙治療與一般停經後婦女補充荷爾蒙是完全不同，不可混為一談的。真正的意思，應該是「阻斷女性荷爾蒙刺激乳癌細胞生長的抗荷爾蒙治療」。一百年前彼德生醫師 (Dr 。 George Beatson) 以摘除卵巢方法來治療停經前乳癌患者，企圖以降低荷爾蒙刺激的方式來治療乳癌，開創了乳癌荷爾蒙治療法的先河，但他發現這其中僅有約三分之一的病人 (37%) 對此治療方式有效。一直到了 1974 年 雌性素 受體 (ER) 的陽性與否與乳癌是否對荷爾蒙治療有反應的關係才被建立。研究顯示在受體成陽性的乳癌患者中百分之六十對去除卵巢治療有反應，但在 ER 陰性的病患群中，僅有十分之一的人對去除卵巢有病情治療上的改善。乳癌之荷爾蒙治療已有超過 100 年之歷史，最早是於十九世紀被提出之卵巢摘除術，而後一直未受重視。直到 1970 年代因為新的荷爾蒙製劑之發現，及 1980 年代發現化學治療之有效性不盡理想，才又開啟荷爾蒙治療之新發展。由於在轉移性乳癌之患者使用荷爾蒙療法會有 30 ﹪的反應率，其中 ER 陽性的會有 50 ﹪、 ER 及 PR 陽性的會有 80 ﹪、及 ER 或 ER 及 PR 都陰性的則只有 5~10 ﹪的反應率。因此將之用於輔助性治療，特別是原發腫瘤 ER 陽性的患者，應該可以降低其復發率。

臨床應用

輔助性治療可分為：

● 1.類雌性素合成藥物添加(Additive):包括選擇性雌激素接受器調節劑（SERM, Selective Estrogen Receptor Modulators；如Tamoxifen）和純粹的抗雌性素受體藥物 ( 如 fulvestrant) 。

● 2.雌性素除 (Ablation):包括卵巢摘除（手術性、放射性或內科藥物抑制性），或芳香環轉化酵素 (aromatase) 抑制劑 (如 letrozole, exemestane).

其主要治療的理論基礎，包括雌性素來源的降低或雌性素受體 (ER) 的調控抑制，進而阻斷雌性素刺激乳癌生長的訊息途徑。以犧牲婦女生活品質 ( 骨骼疏鬆、血栓、子宮內膜刺激、心血管疾病、更年期症狀 ) 換取癌症緩解。

那些乳癌病患必須接受荷爾蒙治療呢？

決定是否給予病患荷爾蒙治療，必須根據病人乳癌腫瘤組織上是否有荷爾蒙接受器而定。假如病患乳癌腫瘤組織上有荷爾蒙接受器，除非病患的乳癌腫瘤小於一公分且容易血栓形成或荷爾蒙治療出現嚴重副作用，我們就應該給予病患荷爾蒙治療。如此的治療可減少乳癌的復發及病人的死亡率。然而若病患的腫瘤組織上並無荷爾蒙接受器存在，我們就不應給予病患荷爾蒙治療，因為研究報告顯示如此的治療並沒有減少乳癌的復發率，也沒有減少對側乳癌的發生率。

過去好幾年以來 , 臨床研究的焦點放在選擇性 雌性素 接受器調節 (Tamoxifen) 。但是最近幾年的研究開始注重其它的荷爾蒙方法 , 特別是在停經前女性應用卵巢剝除或抑制 (ovarian ablation or suppression) 和在停經後女性應用芳香環轉化脢抑制劑 (aromatase inhibitor) 。

卵巢剝除

卵巢剝除對小於50歲的乳癌明顯地改善無復發存活率和整體存活率。卵巢剝除(ovarian-ablation)的輔助性研究最早是針對卵巢切除 (oophorectomy)或是卵巢電療(ovarian irradiation)。依據研究,在2102個小於50歲的女性評估以電療或手術造成卵巢剝除的效果,卵巢剝除對停經前乳癌的15年整體存活率和無復發存活率都有意義地進步。這個研究也收集了1354個50歲或以上的病人,發現對50歲以上的病人沒有作用。卵巢剝除當作單一策略可以每年降低 25% 復發率和每年降低 24% 死亡率。 其實化療的好處部份是來自化學去勢(chemical castration)。因此,在2000年美國國家衛生研究所(NIH)的共識中贊成在接受體陽性的年輕乳癌病人以卵巢剝除或抑制做為輔助性療法的手段。卵巢剝除或抑制可以透過(1)卵巢切除、(2)卵巢電療、或是(3)給予2~5年的LHRH類似劑(Zoladex)達成。 
  

接受體陽性的停經前乳癌病人如果需要避免化療的副作用時,採用卵巢剝除或抑制做為化療的另一種選擇是合理的,特別當如果復發的危險性很低時, 例如淋巴沒有轉移的情況。明顯的荷爾蒙接受體表現和明確的停經前狀態也是必要的。

併用卵巢剝除和 Tamoxifen 可能是明智的,因為有四個比較性的研究使用這種組合。目前不可能區別卵巢剝除或 Tamoxifen 在這些研究的的相對貢獻。

目前資料不支持在停經前乳癌併用化療和卵巢剝除作為標準的輔助性做法。卵巢剝除對50歲以下的乳癌降低每年的死亡率24%,但同時比較化療降低每年的死亡率27%,顯示對於50歲以下、接受化療的病人發現再加上卵巢剝除幫助不大;但是至少在不使用化療的情況下,使用卵巢剝除可以有意義地改善長期存活率。

常用藥物個論

選擇性雌性素接受器調節藥物

與 雌性素競爭佔據雌性素受體，改變受體的構形 (conformation)，引進協同或抑制蛋白，在乳腺細胞阻斷雌性素的生長刺激訊息。在骨骼和子宮內膜確有類似 雌性素的作用。

  泰莫西芬 (Tamoxifen)

1.所有荷爾蒙接受器陽性都要用 Tamoxifen(TAM):
從55個研究的 37000 名病人分析 TAM,有一個重要的發現,是TAM對所有年齡ER(+)的乳癌都是有效的輔助性治療。對小於50歲服用5年TAM可以降低復發率 45% 和降低死亡率32%。對大於59歲服用5年TAM可以降低復發率54% 和降低死亡率33%。相反地,對ER(-)影響小,服用5年TAM只降低復發率6%和降低死亡率3%。

2.研究發現TAM降低死亡的比率在淋巴陰性和淋巴陽性是相似的,但對淋巴陽性(10年整體存活率改善10%)的絕對好處優於淋巴陰性(10年整體存活率改善5~6%)。進一步分析也發現TAM 的好處與年齡、停經狀態、每日TAM劑量、和化療的使用無關。最後,TAM持續5年的治療可以使對側乳癌的危險性減半。

3.是否可以用於乳癌預防對側乳癌的發生 ( 即 chemoprevention)?
針對一萬三千位被視為「可能罹患乳癌的高危險性婦女」的大規模臨床實驗， TAM 持續 5 年服用 TAM 可以降低 50% 乳癌發生率。但也有究證明對原發腫瘤呈荷爾蒙接受器陰性的乳癌不能預防對側乳癌的發生。

4.輔助性的TAM要吃多久 ? 
至少5年,目前標準做法在5年後停藥。在輔助性治療的情況服用TAM10mg每天兩次且連續5年。

5.荷爾蒙接受器陽性的腫瘤,如果HER-2也呈現陽性時該怎麼辦 ?
在動物研究顯示HER-2的高度表現和TAM的抗藥性有關聯;也有研究指出TAM 在HER-2(+)和HER-2(-)的好處沒有差別。目前在美國臨床癌症醫學會 (ASCO)建議Tamoxifen的使用是依照荷爾蒙接受器的狀態而不要考慮Her-2 。TAM 仍是在研究以外唯一使用的選擇性雌激素接受器調節劑 (selective estrogen receptor modulators, SERMs) 。

6.TAM很容易被接受，很少因副作用而需停藥。常見副作用為潮紅、腸胃不適、偶有失眠等精神症狀、少數婦女會增加血栓的機會、 TAM 也會刺激子宮內膜引起陰道出血、甚至少數病人因此導致子宮內膜癌的發生(約千分之二罹病率，是一般婦女的2.5倍)。所以服用 TAM 的病患，若有不正常陰道出血或是月經量增加，必須既時就醫。併定時婦產科子宮內膜評估。雖然有這些副作用及可能的併發症，相較其對乳癌的治療效果和對側乳癌的預防作用。整體來說，TAM 實在是好處比壞處多。而且由於TAM對某些器官反而具有雌性素的作用，對降低膽固醇，特別是”壞”膽固醇(低密度膽固醇)，以及更年期婦女骨骼疏鬆預防，都有一定的附加好處。

   Toremifene

Toremifene 在 1980 年代發展,是一種三苯乙烯 (triphenylethyene) 的藥物。如同其它的三苯乙烯藥物,Toremifene和ER結合,可能表現出雌性素或抗雌性素或兩者的作用。一般而言,非類固醇類三苯乙烯的衍生物在人類主要是抗雌性素的作用。Toremifene 抗雌性素作用的最低有效劑量是 Tamoxifen的10倍,而Toremifene雌性素作用的最低有效劑量是Tamoxifen 的40倍,表示Toremifene 雌性素和抗雌性素的比值低於Tamoxifen。 Toremifene在轉移性疾病的效果和Tamoxife類似,而且一般的副作用也類似。它們抗雌性素作用都能降低總膽固醇和低密度膽固醇,但是和 Tamoxifen相反的是,Toremifene可以增加高密度膽固醇而不是三酸甘油脂, 表示Toremifene有較好的抗動脈硬化作用。

輔助性治療的研究來比較 Toremifene 和 Tamoxifen,在手術後腋下淋巴結陽性的停經後乳癌隨機給予 Toremifene40mg/d和Tamoxifen20mg/d 連續3年。結果發現兩者副作用類似,但血管併發症較常見於Tamoxifen,而骨折和陰道白帶較常見於Toremifene。兩者後來發生次發性癌症的數目相似。兩組的乳癌復發率和整體存活率也相似。但是如果只考慮 ER(+)的病人 ,Toremifene 的乳癌復發率有較低的傾向,但仍需要長期間的追蹤。

 第三代芳香環轉化脢抑制劑 (Aromatase inhibitor)

乳癌婦女體內雌性素會促進乳癌細胞增長。因此儘量減少雌性素濃度，抑制乳癌復發漫延。停經前的婦女體內雌性素，主要來自卵巢。停經後或是卵巢剝除的婦女仍然可藉由存在於脂肪組織、肌肉、肝臟、乳腺內的芳香環轉化脢將腎上腺分泌的荷爾蒙轉化為雌性素。抑制芳香環轉化脢就能減少雌性素濃度，得到癌症緩解與治療。在 ATAC(Arimidex,Tamoxifen,Alone or in Combination) 的研究中,追蹤33個月的初步結果顯示:和Tamoxifen 比較,第三代芳香環轉化脢抑制劑降低17%的復發率(以局部、遠處、或對側疾病來定義);這轉換成絕對好處是2%。人驚訝的是,兩種併用的結果和單獨使用 Tamoxifen 的結果相似。初步的毒性分析指出 Tamoxifen 較常見到子宮內膜刺激 和靜脈血栓性栓塞症,然而第三代芳香環轉化脢抑制劑較常見到骨折和不明原因的肌肉骨骼疼痛和停經症狀。目前,在停經後女性發生新診斷的接受體陽性的乳癌,如果認為需要接受輔助性荷爾蒙治療,考慮Tamoxifen 或第三代芳香環轉化脢抑制劑的治療是合理的。芳香環轉化脢抑制劑必須視為不適合接受 Tamoxifen(例如有肺栓塞病史)或是產生抗藥性的病人的一種治療選擇;同樣地,Tamoxifen可能是嚴重骨質疏鬆病人的一種治療選擇。最後,ATAC的結果再一次提醒我們併用療法的危險性,很清楚地,兩種治療不一定總是比一種治療好。

第三代芳香環轉化脢抑制劑可分為類固醇類 (Arimidex、Femara) 或非類固醇類(Aromasin)。近年來許多研究顯示，單獨使用其效果通常大於或等於Tamoxifen 。更有報告指出接續 Tamoxifen 使用 Femara 或 Aromasin 在降低對側乳癌發生率及增加無病存活率上有相當大的貢獻。但是其作用僅適用於停經後或是卵巢剝除的婦女，而且長期而言，這種榨乾婦女體內雌性素的治療對骨骼疏鬆、心血管疾病、認知和性生活的影響，利弊之間取捨須等進一步追蹤結果。