馬偕乳癌有愛關懷聯誼會

               「三陰性」乳癌的化學治療

                                                           馬偕醫院副院長 劉建良

隨著影像檢查工具的進步與乳癌篩檢政策的推廣，愈來愈多的乳癌得以在較早期就被診斷出來；而隨著手術、放射線治療技術的精進與新藥物治療的研發，乳癌病患的治療成績也愈來愈好。就某些性質、期別的乳癌來說，乳癌已不再是「絕症」了；但是我們還是陸陸續續會獲悉一些社會知名人士、甚或自己的親友，因乳癌去世的消息。更讓人困惑的是，有些人的乳癌明明還是第一期，也照公認的「治療指引」接受了完善的治療，卻在治療後不久就再發；而且一旦再發，病情就急轉直下，沒多久就傳來噩耗。這到底要如何說分明呢？

其實「乳癌」並不是性質均一的一種疾病，同樣是被診斷為「乳癌」，有些人治療效果非常好，有些人治療卻效果不彰；也就是說，同樣接受治療，預後卻可能完全不一樣。過去常以癌症的病理特徵來預測病人治療後再發的風險與存活的機會，例如：細胞分化良好的乳癌比細胞分化不好的乳癌預後較佳，有淋巴管侵犯的乳癌比無淋巴管侵犯的乳癌預後較差，腫瘤的大小與淋巴腺轉移(決定了癌症的「期別」)也會影響預後。但是近幾年來分子生物學的研究發現，其實某些癌細胞的分子生物特性，對預後的影響可能比傳統的病理特徵還來得大。

較早被運用於臨床的乳癌細胞分子生物特性，就是賀爾蒙接受體的有無；據分析顯示，癌細胞賀爾蒙接受體的表現較多的乳癌病患，預後較佳。乳癌細胞表現的賀爾蒙接受體有動情激素接受體(ER)與黃體激素接受體(PR)兩種。兩種接受體表現都很高的乳癌，預後最好；只有動情激素接受體卻無黃體激素接受體的乳癌，預後稍差；而兩種接受體都沒有表現的乳癌，預後最不好。具賀爾蒙接受體表現的乳癌，預後較佳的理由有二：第一是因為，這樣的癌細胞通常分化較好；其次是因為，這樣的乳癌可用賀爾蒙治療(如：tamoxifen或芳香脢抑制劑)來抑制癌細胞生長，也就是說治療上多了一些可用的武器。

後來發現另一種影響預後的乳癌細胞分子生物特性：第二型人類上皮細胞生長素接受體，也就是所謂的Her-2/neu。一開始認為有Her-2/neu過度表現的乳癌，因為癌細胞生長比較快速，所以預後較差；但是最近發展出針對Her-2/neu的標靶治療藥物，有Her-2/neu過度表現的乳癌如果用了此一標靶治療藥物，可將癌細胞生長壓制下去，預後反而較好。同樣，也是因為治療上多了一些可用的武器。

近幾年，有一些學者利用「基因微陣列micro-array」來分析乳癌細胞的基因組合，發現可將一般的乳癌細胞大致上分成四到五種群組(cluster)，其中有一群組預後特別差。這一預後特別差群組的癌細胞大都與正常乳腺基底細胞(basal cell)同樣可染出CK 5/6，所以將這一群組稱為「基底群組basal-cluster」，而這一群組的乳癌就稱為「類基底型basal-like subtype」或「底細胞型」乳癌。接著大家發現，利用「基因微陣列」所分出的「底細胞型」乳癌，通常動情激素接受體(ER)、黃體激素接受體(PR)、Her-2/neu三種分子生物特性的表現都是陰性，所以又將之稱為「三陰性triple negative」乳癌。根據統計，所有乳癌病患當中，「三陰性」乳癌約佔了百分之十到二十。

依臨床數據顯示，有不少「三陰性」乳癌的病人，即使一開始並非晚期，也照著「治療指引」接受了完善的手術與化學治療，卻在治療後不久就再發；而且一旦再發，病情很快就惡化、不治。不禁讓人要問：「三陰性」乳癌是否對化學治療無效？過去我們的藥物選擇是否需要修正？我們應如何尋找適合「三陰性」乳癌的化學治療？

首先，「三陰性」乳癌是否對化學治療無效？依照過去數以萬計病人的治療經驗來看，賀爾蒙接受體陰性表現的乳癌，化學治療的益處比賀爾蒙接受體陽性表現的乳癌還大，所以並無證據可支持ER陰性、PR陰性的乳癌化學治療無效。而依據過去化學治療病人的分析，Her-2/neu陰性的乳癌對化學治療的反應，並不比Her-2/neu陽性的乳癌差；反而是某些化學治療配方(如：CMF配方)對Her-2/neu陽性的乳癌效果可能較差。所以，我們並不能說「三陰性」乳癌對化學治療完全無效。

事實上，「三陰性」乳癌雖然預後較差，但是仍有不少「三陰性」乳癌的病人治療後一直沒有再發；表示傳統的化學治療配方，對這些病人可能還是有所助益。可見目前雖將「三陰性」乳癌視為同一種群組，其實其內還是包括了不同型態的乳癌，有必要再進一步將之細分，只是截至目前為止的資訊，尚無法做到如此。換句話說，我們可以嘗試將「三陰性」乳癌分為兩種未知的「亞型」：第一種預後尚佳，一般的化學治療就足以壓制其再發率；第二種預後很差，一般的化學治療對它幾乎毫無效果，極易快速再發，而且一旦再發，常面臨無藥可用的窘境。

一般乳癌的全身性治療除了化學治療之外，還有「標靶治療」；賀爾蒙治療其實也可算是一種廣義的標靶治療。「三陰性」乳癌因為ER陰性、PR陰性，所以賀爾蒙治療無效；因為Her-2/neu陰性，所以針對Her-2/neu的標靶治療也無效。尋求適當、有效的化學治療藥物，以降低其再發率，或是再發時能將病情控制住，實在是當務之急。截至目前為止，尚無專針對「三陰性」乳癌的化學治療指引，所以通常建議可照一般乳癌的化學治療指引來選擇藥物。但是仍有許多專科醫師正不斷地尋找、嘗試各種新的劑量、新的用藥間隔、新的配方、新的藥物，期待對於「三陰性」乳癌能有較好的治療成績。這方面的努力雖然尚未得到一致性的結果，但一般可考慮的用藥方向包括：(1)高劑量或密集給藥的小紅莓(anthracycline)，(2)高劑量或密集給藥的alkylating agent(如：cyclophosphamide)，(3)含鉑藥物(如：cisplatin)，(4)紫杉醇類的藥物，(5)針對Her-2/neu以外的標靶治療藥物(如：針對第一型人類上皮細胞生長素接受體EGFR的標靶治療)等。

「三陰性」乳癌是從乳癌細胞分子生物特性的角度來分類的一種乳癌，其實有更多更多的癌細胞分子生物特性仍是我們目前尚未完全了解的，其中許多分子生物特性可能有助於我們預測何種化學治療藥物有效。這方面的研究是最近相當熱門的乳癌研究方向之一，雖然尚未得到非常有力、完全一致的結論，但卻為將來用藥參考開啟了一線曙光。相信不久的將來，所有的乳癌病人都可經由癌細胞分子生物特性的檢測，使用量身訂製最合適、有效的化學治療藥物。